Diagnostiske muligheder: To biomarkører med gode synergier

Muligheden for at diagnosticere og forudsige både mild og svær astma er i dag langt bedre end nogensinde. Bl.a. med to biomarkører som FeNO, der måler udåndingsluften, og en blodprøve, der måler antal eosinofile leukocytter.

De to tilsammen giver en rigtig god indikation af patientens risiko for at udvikle astma.

Og ifølge Ian Pavord, professor i respiratorisk medicin ved Oxford University, Storbritannien, er der flere grunde til, at målingerne er vigtige.

”Den vigtigste er, at vi faktisk er i stand til at forebygge type 2-inflammatoriske sygdomme som f.eks. astma, fordi vi også har behandlingerne. Det er helt afgørende, vi bruger den viden og de metoder, vi faktisk har, frem for blot at formode nogle ting,” sagde han på et internationalt symposium om type 2-sygdomme, der i november blev afholdt i København, på initiativ af Sanofi Genzyme. Han understregede vigtigheden heraf med det faktum, at en tredjedel af patienterne med type 2-inflammation i dag diagnosticeres forkert.

FeNO er en god biomarkør for IL-13 aktivitet i luftvejene – og når man blokerer IL-13 med et biologisk lægemiddel som f.eks. dupilumab, falder FeNO-niveauet markant. Modsat stiger antallet af eosinofile leukocytter som resultat af IL-5 aktivitet i luftvejene. Og når man blokerer det med et monoklonalt antistof som f.eks. mepolizumab falder tallet til et meget lavt niveau.

”Med FeNO og måling af eosinofili i blodet har vi mindst to rigtig gode biomarkører, som retter sig mod forskellige aspekter af type 2-luftvejsinflammation. Og det tyder endda på, at der de to biomarkører imellem er rigtig gode synergier, at de har prognostisk værdi og kan bruges til at forudsige sygdom. Og det er faktisk præcis, hvad data viser,” påpegede Ian Pavord og tilføjer, at den vigtigste information, man får ved brug af disse biomarkører, handler om risikoen for astmaanfald. Ved at se på forholdet mellem de to biomarkører og risikoen enten for astma eller astmaanfald, kan man f.eks. i forhold til mild astma se, at risikoen er tre-fire gange højere for patienter med højere eosinofile leukocyt-tal, ligesom man kan se, at risikoen forsvinder ved brug af steroider.

Virker også i alvorligere tilfælde

Og historien er næsten den samme ift. moderat-svær astma, mener Ian Pavord. Også her handler det om at identificere risici, som kan forebygges med behandling. Og også her er der evidens for, at både FeNO og måling af eosinofile leukocytter tilføjer prediktiv værdi, idet de to sammen er bedre til at forudsige end kun den ene af dem.

”Som ved mild astma kan den forhøjede risiko associeret med biomarkørerne faktisk forebygges fuldstændig med biologisk behandling. Det samme gælder ved astmaanfald – forstået sådan, at der ved stigende eosinofile leukocyt-tal er en øget risiko for forværring, som kan forebygges fuldstændig med steroider. Så ved at måle disse tal og bruge FeNO kan du vurdere den fremtidige risiko for, om noget vil ske. Helt på samme måde som en samlet vurdering af blodtryk og kolesterol kan sige noget om en persons fremtidige risiko for hjertetilfælde,” siger han og understreger, at den tankegang, der ligger bag opdagelsen af effekten ved biologiske lægemidler, er meget relevant ift. alle former for luftvejssygdomme.

Vigtigt med den rigtige rækkefølge

For alle patienter med alvorlig astma er der flere spor, lægerne kan følge for at nedbryde kompleksiteten og finde den årsag, som behandlingen skal rettes mod. Nøglesporet er type 2-luftvejsinflammation, påpeger professoren. Og her er den vigtige lære, at det ikke er nok at tro, at den er tilstede, men faktisk at måle sig frem til den, fastslår professoren.

I forfølgelsen af dette spor gælder det dernæst om at gøre sine overvejelser i den rigtige rækkefølge. Dvs. hvordan stoppes inflammationen, hvordan vil den påvirke patientens dødelighed, hvordan kan man opdage den i klinikken, og hvilken betydning vil en forebyggende behandling med anti IL-5 og anti-IL4r have.

Hele vejen igennem peger han på, hvor afgørende det er, at klinikerne bruger den nyeste viden – især for at undgå de mange fejldiagnosticeringer af patienter med type 2-inflammation. For sagen er, at f.eks. astma også kan skyldes anden sygdom, eller der kan være tale om en pseudoastma, som har baggrund i overvægt.

”At følge behandlingssporet er en god metode til at få klarhed over sværhedsgraden af alvorlig astma. Det er også en ny måde at tænke på luftvejssygdomme på, som har været genstand for nogle få studier i de sidste fem år,” siger Ian Pavord og tilføjer, at flere er på vej.

Et af de studier, han henviser til, er: Agusti A et al. European Respiratory Journal 2016;47:410-9

Pavord ID et al. Lancet 2018; 391:350-400

Patienterne skal grupperes rigtigt

For at komme den udbredte fejldiagnosticering af patienterne til livs, deler Ian Pavord dem op i tre hovedgrupper og flere undergrupper, som det er værd at kende. Ved siden af den tredjedel af patienterne, som diagnosticeres forkert, er den anden tredjedel dem med en astma, som kan kontrolleres, og som de selv har god styr på behandlingen af. Og den sidste tredjedel er gruppen af patienter, som lider af alvorlig astma og kan have glæde af de nyeste behandlinger, f.eks. de biologiske.

Den sidste gruppe af patienter deler han også i tre:

• 25 procent med dominerende inflammation
• 25 procent med dominerende luftvejsproblemer
• 50 procent med alvorlig tidligt udviklet allergi.

Måden at få patienterne grupperet på, er ved at se på den eksisterende data, som findes på patienten og i mødet med ham/hende derefter stille sig selv en række nøgle-spørgsmål:

• er der noget, der tyder på luftvejsproblemer (det kan måles med f.eks. peek flow)
• er der noget, der tyder på type 2-luftvejsinflammation (det kan måles direkte vha. sputum og indirekte vha. blodprøver og måling af udåndingsluft)
• er der komorbiditeter, som kan linkes til type 2-inflammation, f.eks. kronisk rhinosinutitis.

Biologiske lægemidler et stort plus

Muligheden for at forebygge alvorlig astma og behandle de alvorligt ramte patienter med biologiske lægemidler ser han som et kæmpe fremskridt. Indtil videre gælder det dupilumab, der er i stand til at blokere IL-4 og IL-13.

”Den nok største kliniske effekt af dupilumab er muligheden for at komme af med kortikosteroiderne. Og efter min mening gør de to behandlingsformer nøjagtig det samme, idet de forebygger, at lageret af eosinofile leukocytter bliver tømt ved at blokere udgangen,” siger han.

For en person med alvorlig type 2-luftvejsinflammation har han således tre keypoints ift. de forskellige behandlingsmuligheder:

1. Jo mere effektivt man kan bremse type 2-inflammationen, des større effekt får man på symptomerne – især på lungefunktion og -symptomer
2. Den effekt, de biologiske lægemidler har på biomarkører, er som forventeligt, at anti IL-5 reducerer eosinofile leukocyt-tallet, mens de ingen effekt har på FeNO-målingen, mens anti IL-13/4 reducerer FeNO og IgE, men øger antallet af eosinofile leukocytter.
3. Den biomarkør, som påvirkes mest af behandling, er også den, der forebygger bedst. Blodprøven (eosinofile leukocytter) er den bedste ift. anti-IL5 effekt, og FeNO ift. anti-IL 13/4-effekt.