Venetoclax-studier bekræfter behov for bedre selektionsmarkører ved CLL

Niveauet af restsygdom (MRD) lader til at være en effektiv markør at justere behandlingen efter, antyder resultater fra studierne CAPTIVATE, CLARITY og MURANO.

De har undersøgt, i hvilke situationer patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) bør få Venclyxto (venetoclax) plus en BTK-hæmmer, og hvornår det er mere optimalt at give venetoclax sammen med et CD-20-antistof.

Behandlingen af CLL står, ifølge Carsten Utoft Niemann, overlæge og klinisk lektor på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme, lidt i et vadested. Det er vist, at BTK-hæmmere har god effekt på de aggressive kræftceller i lymfeknuderne, mens CD-20-antistoffer er effektive til at cleare blodet. Det er dog endnu uklart ud fra hvilke markører, CLL-patienterne bør selekteres til de forskellige behandlinger. Data fra studierne CAPTIVATE, CLARITY og MURANO, som alle har rapporteret data på ASH, kommer svaret på dette spørgsmål nærmere. CAPTIVATE og CLARITY har undersøgt venetoclax i kombination med BTK-hæmmeren Imbruvica (ibrutinib) i henholdsvis første linje og til relapseret/refraktær sygdom, mens man i MURANO har undersøgt venetoclax plus CD-20-antistoffet Mabthera (rituximab) i relapseret/refraktær-setting.

”I alle tre studier bliver det undersøgt, om patienternes MRD-niveau kan anvendes som markør til at justere behandling efter. I MURANO har man testet, om patienterne opnår MRD-negativitet, mens man i CAPTIVATE og CLARITY har justeret behandlingen efter MRD. Jeg tror, at vi i en ikke så fjern fremtid kommer til at justere vores behandlinger efter MRD og f.eks. tillade MRD-styrede behandlingsstop,” siger Carsten Utoft Niemann.

Ingen behandling virker for alle

I CAPTIVATE fik behandlingsnaive CLL-patienter ibrutinib plus venetoclax (Ibr + Ven). De patienter, der efter 12 behandlingsserier, havde undetectable MRD (uMRD) blev herefter randomiseret 1:1 til placebo eller Ibr, mens patienter, som ikke havde uMRD blev randomiseret 1:1 til open-label behandling med Ibr eller Ibr + Ven. Data viser, at 58 procent af patienterne havde uMRD efter de første 12 behandlingsserier med Ibr + Ven. Den etårige sygdomsfri overlevelse (DFS) for de patienter, der var randomiseret til placebo efter Ibr + Ven var sammenlignelig med DFS for de patienter, som fortsatte behandlingen med Ibr.

CLARITY er et fase II-studie. Her blev CLL-patienter med relapseret/refraktær sygdom behandlet med Ibr i to måneder, hvorefter Ven blev tillagt til behandlingen og løbende dosiseskaleret op til en endelig dosis på 400 mg dagligt. Patienterne havde tidligere modtaget mellem én og seks behandlinger. De patienter, som ikke opnåede en reduktion i MRD på <10^-4 i CLL-cellerne (MRD4) efter henholdsvis 14 og/eller 26 måneder blev taget af Ibr + Ven, mens patienter, der fortsat havde målbar MRD efter 38 måneder blev taget af Ven, men fortsatte på Ibr indtil progression eller uacceptabel toxicitet. Efter 14 måneder havde 40 procent af patienterne MRD4, og efter 26 måneder var andelen steget til 48 procent.

”Både i frontlinje og i relapseret setting ser vi, at henholdsvis lidt under og lidt over halvdelen af patienterne ikke bliver MRD-negative. Det taler for, at vi er nødt til at blive klogere på, hvad der adskiller de patienter, som kommer i dyb remission fra de patienter, der ikke opnår uMRD, og ser ud til at få tidligere relaps. Vi skal tænke i personlig medicin og erkende, at vi med overvejende sandsynlighed aldrig får en behandling, der virker for alle,” siger Carsten Utoft Niemann.

De opdaterede data fra MURANO-studiet viser, at uMRD i Ven + rituximab-kohorten var associeret med en forbedring i OS. Knap 40 procent af de patienter, som havde uMRD og var progressionsfri ved treårspunktet, havde fortsat uMRD og havde ikke fået recidiv efter fem år. 

Måling af MRD er en god rettesnor

En mere individualiseret tilgang til behandlingen af CLL kræver, ifølge Carsten Utoft Niemann, at der i større grad indsamles data om patienterne, både i kliniske trials og i den kliniske praksis. Det er ud fra data, vi kan blive bedre til at modellere vores behandlinger efter den enkelte patients behov, siger han. 

”CLARITY peger på, at vi allerede med tidlige målinger af MRD kan danne os et billede af, hvor hurtigt tumor-mængden hos den enkelte patient bliver reduceret. Og dette mål kan vi anvende til at bestemme, hvor god respons patienten har efter et års behandling. Vi har set samme fremgangsmåde anvendt med succes inden for andre hæmatologiske sygdomme, bl.a. Hodgkins lymfom og CML. Det stiller store krav til de diagnostiske laboratorier, da vi jo skal være helt sikre på, at vores MRD-målinger er valide og reproducerbare.”

Anvendelse af MRD-målinger er allerede testet i en række andre studier, bl.a. i VISION HO141-studiet. Formålet med VISION HO141 er – ligesom i CLARITY – at vurdere, om Ibr + Ven i relaps/refraktær CLL kan føre til uMRD. Studiet rapporterede data fra en interimanalyse tidligere i år og vil forventeligt rapportere den primære analyse til næste år. Her vil det blive afklaret, om det er sikkert at standse behandling for patienter, der opnår uMRD. Interimanalysen af VISION HO141 bekræftede data fra CLARITY-studiet. Denne type studier er vigtige, konstaterer Carsten Utoft Niemann – for der er fortsat rigtig mange åbne spørgsmål.

”Eksempelvis undrer det mig, at vi i CAPTVATE ser, at det ikke gavner de patienter, som fortsat har MRD, at fortsætte i behandling med ibrutinib. Jeg havde forventet, at det at give vedvarende vedligeholdelsesterapi med ibrutinib ville forlænge PFS for denne subgruppe, men det ser vi ikke. Og vi ved endnu ikke hvorfor.”

De tre studier, CAPTIVATE, CLARITY og MURANO, blev præsenteret på en oral session på ASH i begyndelsen af måneden.