Lægens øjne og erfaring er fortsat de vigtigste biomarkører ved børneeksem

Atopisk dermatitis (AD) er en kompleks sygdom med store variationer i såvel klinisk udtryk som endotype. Og man kan endnu ikke, som f.eks. ved svær astma, anvende enkelte biomarkører til diagnostik og forudsigelser af en behandlings succesrate.

"Vi må bruge vores øjne og erfaring til at diagnosticere og vurdere, hvilken behandling, der tjener patienterne bedst, siger ledende overlæge på Klinik for Hud- og Kønssygdomme på Aarhus Universitetshospital, Mette Deleuran. Sammen med professor og overlæge ved Øre-Næse-Halskirurgisk & Audiologisk klinik på Rigshospitalet Vibeke Backer var hun chair på det internationale type 2-inflammationssymposium, der blev afholdt i Danmark 13. november på foranledning af Sanofi Genzyme.

Her påpegede professor i dermatologi og kønssygdomme ved Medicinsk afdeling på Solna Karolinska Institut Kilian Eyerich molekylær diagnostik som et fremtidigt ønskescenarie, i forhold til en præcis differentialdiagnostik og udvikling af individuelle strategier til at blokere type 2-cytokiner og deres receptorer.

"Molekylær diagnostik ligger dog langt ude i fremtiden," siger Mette Deleuran.

"Men det er klart, at hvis vi havde sikre biomarkører, ville det være lettere at hjælpe patienterne og forudsige, hvem der har bedst gavn af specifikke behandlingstilbud."

Broget billede

Som nævnt er patientgruppen for AD meget bred. Det kliniske billede varierer meget, og sygdommen findes i alle aldersgrupper.

Tre-syv procent af alle voksne og ca. 20 procent af alle børn har AD. Af børn med AD har 13 procent sygdommen i svær grad.

"I gamle dage talte man om børneeksem, men betegnelsen er ikke dækkende, alene fordi patienterne spænder over alle aldersgrupper fra børn til gamle," siger Mette Deleuran.

"Hos de fleste patienter debuterer sygdommen tidligt. Hos nogle forsvinder den ved to-årsalderen, hos andre ved skolealderen. Mange oplever, at sygdomme aftager i teenageårene, hvorefter den kan den komme igen i det tidlige voksenliv. Der er også patienter, der har AD hele livet, og det kan være en meget invaliderende sygdom. Hos voksne kan f.eks. håndeksem betyde, at bestemte uddannelses- og jobmuligheder er udelukket. Socialt og psykisk kan det være meget hæmmende at have udslæt på synlige områder, f.eks. i ansigtet og på hænder, og dertil kommer, at en del patienter udvikler ko-morbiditet i form af f.eks. astma og allergisk rhino-konjunktivitis."

Multifaktorielt

AD er drevet af mange forskellige faktorer. Type 2-inflammationen er den mest dominerende, men man ved, at også omgivelser og livsstil spiller centrale roller.

"Vi oplever, at der blandt børn, som vokser op i omgivelser, hvor der er plads til lidt skidt og møg i krogene, er færre, der udvikler atopisk dermatitis," siger Mette Deleuran.

"Den nyeste forskning viser, at hvis man tidligt, målrettet og inden der sker en sensibilisering, introducerer allergene fødevarer, ser det ud til at der udvikles tolerance, og at færre børn udvikler fødevareallergi og forværring af atopisk eksem. Det gælder f.eks. introduktion af peanuts via fordøjelsessystemet frem for via huden, f.eks. i et hjem hvor der er mange peanut allergener i omgivelserne." 

Individuelle variationer

Mekanismerne bag inflammationen ved akut og kronisk AD er meget forskellige, og mens akut AD er overvejende drevet af af cytokiner som IL-4, IL-13 og IL-5, er det cytokiner som IL-12, IFN gamma og IL-22, der dominerer ved den kroniske form af AD. Det er således multiple faktorer i den enkelte patient, der via deres samspil skaber en heterogen patogenese.

Mutationer i filaggrin-genet er den største enkelte risikofaktor for udvikling af AD, og her spiller også etnicitet ind. -en tredjedel af alle AD-patienter med europæisk baggrund har således en filaggrin-mutation, mens dette ikke er tilfældet hos AD-patienter af afrikansk herkomst.

De underliggende TH2-mekanismer forandres over tid, den systemiske inflammation er kompleks, og der er et tæt samspil mellem barrierefunktion og immunologi. F.eks. kan inflammatoriske cytokiner som IL-4 og IL-13 også nedregulere ekspressionen af filaggrin. Som patient med AD kan man derfor både have en hudbarrieredefekt og tør hud, som er genetisk bestemt og som er et resultat af inflammation.

Nedsat microbiom diversitet

Et andet aspekt af AD-patogenesen er en nedsat microbiom diversitet, som er korreleret med alvorligheden af sygdom. Jo mindre diversitet, des sværere sygdom. Hudbarriere defekten betyder desuden, at huden er porøs, hvilket gør det lettere for mikroorganismer at gennemtrænge den.

"En af de store plager ved AD er kolonisering af huden med gule stafylokokker, som hovedparten af AD patienter har på hudens overflade i varierende mængde. Det er ikke en bakterie man normalt har på huden, og som man ellers mest ser ved sårinfektioner og andre hospitalsinfektioner," siger Mette Deleuran.

"Men også virusinfektioner som f.eks. herpes simplex i ansigtet er almindeligt og kan i sjældne tilfælde blive udbredt. Denne alvorlige komplikation kaldes eczema herpeticum. Antibiotika og antivirale midler er derfor en vigtig del af behandlingen, når AD- patienter får svære hudinfektioner."

Den øgede modtagelighed over for virus og staphylococcus aureus er ifølge Kilian Eyerich et voksende forskningsfelt. På symposiet omtalte han forskere, der har vist, at nedsættelse i microbiom diversiteteten ses i forbindelse af opblussen i sygdommen. Som han sagde: ”Mange veje kan lede til atopisk dermatitis.”

Den atopiske march

AD er den første station i den såkaldte atopiske march. Først senere udvikles andre type 2-inflammationer, som fødevareallergi, astma og allergisk rhinitis. Ifølge Kilian Eyerich pågår der i øjeblikket en del forskning i disse sammenhænge og i, hvorvidt de eventuelt har et genetisk udspring. En stor undersøgelse med over 150.000 deltagere antydede, at det er genotypen, der bestemmer, hvilken anden type 2-sygdom der kan udvikles på baggrund af atopisk dermatitis. Studiet viste desuden, at også etnicitet er afgørende for, hvilke type 2-sygdomme der udvikles fra AD. Således udviklede 61 procent af AD-patienter med afrikansk baggrund astma, mens 33 procent af AD-patienter af hvid race udviklede allergisk rhinitis.

"Som den atopiske march illustrerer, kan der ligge en ubehandlet atopisk dermatitis bag f.eks. en fødevareallergi. Derfor er det vigtigt at være opmærksom på ko-morbiditet, når en patient henvender sig med f.eks. fødevareallergi eller astma," siger Mette Deleuran og understreger, at ko-morbiditeten også sætter ekstra fokus på behovet for tværfaglighed.

"Både mulige ko-morbiditeter og udvikling af nye biologiske behandlinger, der virker på tværs af type 2-inflammationssygdomme, understreger, hvor vigtigt, det tværfaglige samarbejde er," siger hun.

"Som hudlæger arbejder vi tæt sammen med både pædiatere og lungemedicinere, gastroenterologer , øre-næse-hals-læger, øjenlæger m.fl. Vi skal også invitere patienterne ind i deres egen sygdom, altid huske at spørge ind til om der er andre symptomer og undersøge patienterne grundigt, så vi ikke overser tegn på anden sygdom."

Behandling og perspektiverne

I Danmark følger man de konsensus-baserede europæiske guidelines for behandling af børn og voksne for AD fra 2018 . Guidelines er pt under revision. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdv.14891

"Vi benytter en lag-på-lag-behandling, der er afhængig af sværhedsgraden," siger Mette Deleuran.

"Den primære behandling af AD, som aldrig seponeres, består af fugtighedscreme samt at undgå allergener som forskellige fødevarer, dyrehår, pollen etc. Herefter tillægges behandling med topikale steroider og topikale calcineurinhæmmere. Hvis disse lokale behandlingsmuligheder ikke har tilstrækkelig effekt, kan svær AD behandles med systemisk immundæmpende midler eller biologiske præparater som dupilumab. Biologisk behandling til AD gives i øjeblikket kun på hudafdelingerne. Mange patienter oplever rigtig god effekt af behandlingen. Den primære bivirkning af dupilumab er udvikling af konjunktivitis, der heldigvis for de fleste patienter er let til moderat, og som oftest ikke fører til seponering af behandlingen," siger hun.

"Jeg har patienter, der har levet 20-30 år med svær kronisk sygdom, som oplever at få et helt nyt liv. Som en af mine patienter, en midaldrende kvinde, sagde, kunne hun for første gang i sit liv have en hvid kjole på, fordi den ikke længere blev plettet med blod pga. svær kløe og eksem. At være med til at skabe så store forandringer for patienterne er meget tilfredsstillende som behandler. Lige nu befinder vi os i en spændende periode, hvor mange nye præparater, både small molecules og biologiske midler er i medicinalfirmaernes pipelines. Vi ser frem til udvikling af nye præparater, som virker på forskellige måder, så der kommer flere valgmuligheder. Det er rigtig godt nyt for vores patienter."